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隨著發(fā)病率的逐年升高，惡性腫瘤已成為人類共同面臨的難題。近年來，腫瘤免疫治療領(lǐng)域的相關(guān)進(jìn)展頗具熱度，其中代表性的CAR-T細(xì)胞療法在藥物的研發(fā)進(jìn)展、臨床效果、商業(yè)化進(jìn)程中備受矚目?，F(xiàn)階段，CAR-T療法在血液瘤的表現(xiàn)上雖不能說盡善盡美，但標(biāo)志著人類在攀登“惡性腫瘤”這一珠穆朗瑪峰時(shí)已順利從“南坡”登陸。如果說“血液瘤”就是這座高峰的南坡，那么“實(shí)體瘤”所代表的“北坡”才是真正的開始。
在眾多的“攀登隊(duì)”中，除了CAR-T細(xì)胞，CAR-NK、TIL等眾多免疫細(xì)胞療法都在持續(xù)發(fā)力，而今天我們所探討的話題正是腫瘤免疫療法中的另一大熱點(diǎn)-TCR-T細(xì)胞療法。
T細(xì)胞表面含有特異性的T細(xì)胞受體(T cell receptors，TCR)，能夠識(shí)別不同的腫瘤抗原，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)癌變細(xì)胞的殺傷和清除。TCR工程化T細(xì)胞(TCR-engineered T cells，TCR-T)療法即是通過釣取針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性TCR，應(yīng)用基因工程技術(shù)體外改造T細(xì)胞，回輸體內(nèi)從而達(dá)到治療腫瘤的目的。鑒于其能夠靶向腫瘤內(nèi)外多種抗原的優(yōu)勢(shì)，TCR-T 的創(chuàng)新型研究不斷涌現(xiàn)。根據(jù)美國 ClinicalTrials.gov 網(wǎng)站登記收錄，已完成/終止的靶向?qū)嶓w腫瘤TCR-T的臨床試驗(yàn)有70余個(gè)，國內(nèi)也有許多許多企業(yè)投身于此，如天科雅、香雪藥業(yè)、可瑞生物、優(yōu)替濟(jì)生、深圳因諾免疫、Lion等。
在前不久醫(yī)麥客舉辦的CSGCT醫(yī)療峰會(huì)上，我們邀請(qǐng)到國內(nèi)以工程化T細(xì)胞為最終靶向并專注于腫瘤免疫細(xì)胞治療技術(shù)的前沿細(xì)胞治療企業(yè)-天科雅公司的雷佑甯博士、蘇震波博士分享并參加了圓桌會(huì)議共同討論了TCR-T藥物的研發(fā)思路和細(xì)胞治療領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀，在會(huì)后二位也接受了《峰客訪談》欄目組的邀請(qǐng)向我們介紹了天科雅的產(chǎn)品管線和戰(zhàn)略布局等問題。
蘇震波先生有近二十年醫(yī)療產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)，曾任職于強(qiáng)生等多家知名醫(yī)療企業(yè)，在中美兩個(gè)國家擔(dān)任過諸多高層管理工作，并且曾經(jīng)聯(lián)合創(chuàng)立外科產(chǎn)品公司Techlink Medical。后加入深圳分享投資擔(dān)任合伙人和創(chuàng)立丹麓資本，培育了包括北京泛生子，廣州邁普再生，北京厚凱，合源生物等等十?dāng)?shù)家知名醫(yī)療企業(yè)是經(jīng)驗(yàn)豐富的企業(yè)家和生物技術(shù)投資者。
雷佑甯博士是天科雅首席技術(shù)官，南加州大學(xué)博士。雷博士在制藥行業(yè)擁有豐富的研發(fā)和管理經(jīng)驗(yàn)，加入天科雅之前，曾服務(wù)于復(fù)宏漢霖、強(qiáng)生等公司，曾參與Imbruvica, Zytiga, JnJ-64007957, 等新藥的研發(fā)。
蘇震波先生有近二十年醫(yī)療產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)，曾任職于強(qiáng)生等多家知名醫(yī)療企業(yè)，在中美兩個(gè)國家擔(dān)任過諸多高層管理工作，并且曾經(jīng)聯(lián)合創(chuàng)立外科產(chǎn)品公司Techlink Medical。后加入深圳分享投資擔(dān)任合伙人和創(chuàng)立丹麓資本，培育了包括北京泛生子，廣州邁普再生，北京厚凱，合源生物等等十?dāng)?shù)家知名醫(yī)療企業(yè)是經(jīng)驗(yàn)豐富的企業(yè)家和生物技術(shù)投資者。
雷佑甯博士是天科雅首席技術(shù)官，南加州大學(xué)博士。雷博士在制藥行業(yè)擁有豐富的研發(fā)和管理經(jīng)驗(yàn)，加入天科雅之前，曾服務(wù)于復(fù)宏漢霖、強(qiáng)生等公司，曾參與Imbruvica, Zytiga, JnJ-64007957, 等新藥的研發(fā)。
接棒！用TCR-T療法將實(shí)體瘤中的問題逐個(gè)擊破！
2017年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局接連批準(zhǔn)諾華公司的Kymriah 和 Kite 制 藥 的 Yescarta上市，使CAR-T 療法開始出現(xiàn)在大眾視野，并逐漸成為最具前景的腫瘤治療方式之一。近年 CAR-T在血液系統(tǒng)腫瘤治療，尤其是靶向CD19 CAR-T在急性難治型淋巴細(xì)胞白血病治療中，取得了矚目成就。然而，CAR-T在實(shí)體瘤的攻堅(jiān)上仍處于一個(gè)初期階段。按照雷博士的話說，為數(shù)不多的靶點(diǎn)，腫瘤微環(huán)境、腫瘤異質(zhì)性、On Target Off-tumor所導(dǎo)致的副作用都是限制CAR-T療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域發(fā)揮的重要因素。
那么如何針對(duì)這些問題進(jìn)行解決？雷博士從TCR-T的固有優(yōu)勢(shì)，以及天科雅的技術(shù)平臺(tái)“見招拆招”向我們分享了天科雅的經(jīng)驗(yàn)。
用TCR-T獲取更多的靶點(diǎn)
據(jù)雷博士介紹，CAR-T和TCR-T從整體的制備工藝到治療，途徑其實(shí)是一摸一樣的。包括從單采血到病毒載體/非病毒載體的改造，到后續(xù)的擴(kuò)增和回輸。其中最大的區(qū)別在于CAR-T療法所識(shí)別的靶抗原均為細(xì)胞表面蛋白，而胞外抗原僅占總抗原的10%，因此如何尋找適合的靶點(diǎn)成為困難所在。而TCR-T 療法能識(shí)別組織相容性復(fù)合(MHC)分子呈現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)的抗原片段，因此 TCR-T 療法具有更廣泛的靶點(diǎn)。
一般說來，實(shí)體腫瘤抗原主要通過主要組織相容性復(fù)合物(major histocompati‐bility complex，MHC)提呈并展現(xiàn)于細(xì)胞表面，才能被 T 淋巴細(xì)胞的 TCR 分子識(shí)別，繼而激發(fā)特異性的 T細(xì)胞免疫，而腫瘤患者體內(nèi)的腫瘤反應(yīng)性TCR都有缺陷。因此，應(yīng)用基因修飾技術(shù)，將腫瘤反應(yīng)性 TCR 轉(zhuǎn)染至效應(yīng)性 T 細(xì)胞中，再回輸至腫瘤患者體內(nèi)，能夠有效提高T細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤，并識(shí)別與殺傷腫瘤。
據(jù)雷博士介紹，CAR-T和TCR-T從整體的制備工藝到治療，途徑其實(shí)是一摸一樣的。包括從單采血到病毒載體/非病毒載體的改造，到后續(xù)的擴(kuò)增和回輸。其中最大的區(qū)別在于CAR-T療法所識(shí)別的靶抗原均為細(xì)胞表面蛋白，而胞外抗原僅占總抗原的10%，因此如何尋找適合的靶點(diǎn)成為困難所在。而TCR-T 療法能識(shí)別組織相容性復(fù)合(MHC)分子呈現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)的抗原片段，因此 TCR-T 療法具有更廣泛的靶點(diǎn)。
一般說來，實(shí)體腫瘤抗原主要通過主要組織相容性復(fù)合物(major histocompati‐bility complex，MHC)提呈并展現(xiàn)于細(xì)胞表面，才能被 T 淋巴細(xì)胞的 TCR 分子識(shí)別，繼而激發(fā)特異性的 T細(xì)胞免疫，而腫瘤患者體內(nèi)的腫瘤反應(yīng)性TCR都有缺陷。因此，應(yīng)用基因修飾技術(shù)，將腫瘤反應(yīng)性 TCR 轉(zhuǎn)染至效應(yīng)性 T 細(xì)胞中，再回輸至腫瘤患者體內(nèi)，能夠有效提高T細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤，并識(shí)別與殺傷腫瘤。
“TCR-T免疫療法其實(shí)有很高的門檻。其中，TCR的篩選是非常大的困難點(diǎn)，篩選適中親和力的TCR宛如大海撈針。這也是為什么盡管TCR-T和CAR-T有很高的相似度但卻很少有企業(yè)涉足的原因之一。”雷博士補(bǔ)充道。據(jù)了解，針對(duì)這一痛點(diǎn)天科雅采取的方式并不同于常用的Tetramer binding 和Affinity maturation而是依靠自身所建立的TRUST平臺(tái)，使用包括單細(xì)胞測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析等工具，通過轉(zhuǎn)錄組與功能性同步分析來降低假陽性率，從而縮短藥物開發(fā)的時(shí)間及成本。據(jù)蘇博士介紹，借助該平臺(tái)天科雅可在6周內(nèi)識(shí)別出有效TCR，已經(jīng)利用TRUST平臺(tái)篩選出超過20個(gè)新TCR并開始進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
用額外的“武裝”攻克腫瘤微環(huán)境和腫瘤異質(zhì)性
在臨床上，惡性腫瘤患者由于出現(xiàn)耐藥而導(dǎo)致其預(yù)后較差的情況屢見不鮮，根據(jù)近些年的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)的相互作用是腫瘤耐藥的一個(gè)重要原因。
TME是一個(gè)復(fù)雜的整合系統(tǒng)，其中不僅有腫瘤細(xì)胞，還包括免疫活性細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及各種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子等，因此克服腫瘤微環(huán)境及其中的免疫抑制性細(xì)胞的作用成為腫瘤免疫療法的一大熱點(diǎn)。
雷博士向我們介紹道：“腫瘤微環(huán)境會(huì)對(duì)靶向藥進(jìn)行抑制，對(duì)此我們所采用的策略就是對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行裝載，我們通過在T細(xì)胞上加PD-1、免疫抑制劑檢查點(diǎn)、細(xì)胞因子，在T細(xì)胞回輸病患體內(nèi)后可以結(jié)合TCR靶向性在局部中和掉免疫微環(huán)境，從而起到聯(lián)合用藥的效果。”
據(jù)悉，在去年十一月份，天科雅的TC-E202獲批臨床。該項(xiàng)目是全球首款加載抗PD-1抗體的HPV TCR-T細(xì)胞療法臨床實(shí)驗(yàn)。雷博士在會(huì)后采訪時(shí)表示;“這款產(chǎn)品的差異化在于我們?cè)赥細(xì)胞上加載TCR的同時(shí)也賦予了他產(chǎn)生PD-1的能力，我們利用這套技術(shù)同時(shí)做靶點(diǎn)的攻擊也解決微環(huán)境的問題。”
在對(duì)比該策略與CAR-T細(xì)胞聯(lián)用PD-1抑制劑這一方法的優(yōu)勢(shì)時(shí)，雷博士表示，后者為兩款藥物的聯(lián)用而TC-E202則可以憑借自身就帶來兩種成效，這在成本上就做到很大程度的節(jié)約。在另一方面，T細(xì)胞回輸病患體內(nèi)后也會(huì)有更低的細(xì)胞毒性。
用額外的“武裝”攻克腫瘤微環(huán)境和腫瘤異質(zhì)性
在臨床上，惡性腫瘤患者由于出現(xiàn)耐藥而導(dǎo)致其預(yù)后較差的情況屢見不鮮，根據(jù)近些年的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)的相互作用是腫瘤耐藥的一個(gè)重要原因。
TME是一個(gè)復(fù)雜的整合系統(tǒng)，其中不僅有腫瘤細(xì)胞，還包括免疫活性細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及各種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子等，因此克服腫瘤微環(huán)境及其中的免疫抑制性細(xì)胞的作用成為腫瘤免疫療法的一大熱點(diǎn)。
雷博士向我們介紹道：“腫瘤微環(huán)境會(huì)對(duì)靶向藥進(jìn)行抑制，對(duì)此我們所采用的策略就是對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行裝載，我們通過在T細(xì)胞上加PD-1、免疫抑制劑檢查點(diǎn)、細(xì)胞因子，在T細(xì)胞回輸病患體內(nèi)后可以結(jié)合TCR靶向性在局部中和掉免疫微環(huán)境，從而起到聯(lián)合用藥的效果。”
據(jù)悉，在去年十一月份，天科雅的TC-E202獲批臨床。該項(xiàng)目是全球首款加載抗PD-1抗體的HPV TCR-T細(xì)胞療法臨床實(shí)驗(yàn)。雷博士在會(huì)后采訪時(shí)表示;“這款產(chǎn)品的差異化在于我們?cè)赥細(xì)胞上加載TCR的同時(shí)也賦予了他產(chǎn)生PD-1的能力，我們利用這套技術(shù)同時(shí)做靶點(diǎn)的攻擊也解決微環(huán)境的問題。”
在對(duì)比該策略與CAR-T細(xì)胞聯(lián)用PD-1抑制劑這一方法的優(yōu)勢(shì)時(shí)，雷博士表示，后者為兩款藥物的聯(lián)用而TC-E202則可以憑借自身就帶來兩種成效，這在成本上就做到很大程度的節(jié)約。在另一方面，T細(xì)胞回輸病患體內(nèi)后也會(huì)有更低的細(xì)胞毒性。
相似的，在針對(duì)腫瘤異質(zhì)性的問題上，雷博士表示：“從我們的角度，我們選擇在T細(xì)胞表面加載一個(gè)改造過后的細(xì)胞因子。這個(gè)細(xì)胞因子能夠在局部激活免疫系統(tǒng)，所以我們利用的不單單是我們回輸后的T細(xì)胞還有人自身的免疫系統(tǒng)去攻克腫瘤。”
細(xì)胞治療領(lǐng)域空間廣闊，差異化創(chuàng)新才是“源頭”所在
在圓桌會(huì)議的論壇上天科雅生物的董事長蘇震波博士表示：“單從CD19這一靶點(diǎn)來說，藥明巨諾和復(fù)星凱特的成功標(biāo)志著細(xì)胞治療在國內(nèi)迎來新紀(jì)元，但市場(chǎng)競爭格局并未形成。即便是在血液病，中國也有足夠大的市場(chǎng)可以容納足夠多的公司。然而率先出線，則對(duì)工藝的把握、商業(yè)化的策略、臨床的管控、醫(yī)保策略都有較高的要求。
從競爭策略上來說，在這樣一個(gè)大的賽道上差異化創(chuàng)新是非常重要的。我們能夠從血液瘤獲得成績是因?yàn)镃D19、BCMA是一個(gè)非常好的靶點(diǎn)，而之后誰能夠取得新的突破最關(guān)鍵的就是看你是否能夠做出差異化的創(chuàng)新。”
而在會(huì)后的采訪中，蘇震波博士則向我們介紹了天科雅的研發(fā)思路和發(fā)展戰(zhàn)略。據(jù)了解，天科雅公司成立于2016年，以工程化T細(xì)胞為最終靶向，專注于腫瘤免疫細(xì)胞治療技術(shù)的創(chuàng)新性研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，直到目前已經(jīng)過五輪融資。通過滾動(dòng)性開發(fā)系列CAR-T、TCR-T、CAR-NK和TIL免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，提高腫瘤的治愈率，降低腫瘤的死亡率，復(fù)發(fā)率和致殘率。目前大部分管線處于臨床階段。在人才方面，天科雅公司擁有美國及中國科學(xué)院院士領(lǐng)銜的國際研究團(tuán)隊(duì)，在腫瘤免疫及細(xì)胞治療領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)豐富。
現(xiàn)如今在美國洛杉磯和北卡以及中國重慶和廣州已建成四個(gè)中心，在中國和美國均設(shè)有研發(fā)中心及GMP級(jí)別廠房；已投入數(shù)億資金在廣州南沙和美國洛杉磯建設(shè)基因及細(xì)胞藥物開發(fā)及生產(chǎn)基地。公司目前全職雇員超過150人，其中碩博學(xué)歷的人員占比超過40%。管理團(tuán)隊(duì)來自強(qiáng)生，諾華，羅氏等知名公司，工業(yè)界經(jīng)驗(yàn)豐富。
蘇震波博士表示：“我們的目標(biāo)是建成不同的技術(shù)平臺(tái)來幫助實(shí)體腫瘤的病患獲益。從長遠(yuǎn)的角度來說，所有的實(shí)體腫瘤我們都希望能夠涉及，但是從短期來說我們會(huì)從技術(shù)的成熟度來逐步入手。
天科雅率先選擇研發(fā)的適應(yīng)癥具備幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，第一個(gè)是其有效性和安全性的平衡。第一批所開發(fā)的都是較為成熟的靶點(diǎn)，如腫瘤特異性抗原的相關(guān)靶點(diǎn)。但是思路不同的是，天科雅會(huì)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行賦能讓T細(xì)胞在微環(huán)境的生存中更好，對(duì)抗腫瘤的效率更高。從全球靶點(diǎn)開發(fā)來看的話，這一批天科雅想做的是Best in class的產(chǎn)品如肺癌的相關(guān)靶點(diǎn)、宮頸癌的相關(guān)靶點(diǎn)、鼻咽癌相關(guān)的靶點(diǎn)以及一些腫瘤特異性抗原。
第二批則是開發(fā)新的靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)在全球范圍天科雅是第一個(gè)在做甚至連抗體藥都還沒有的。這一批的研發(fā)，其毒性、藥理等都在謹(jǐn)慎的向前摸索現(xiàn)在還在注冊(cè)臨床階段。"
在“北坡”攀登的里程中，我們看見細(xì)胞免疫治療已經(jīng)走出了第一步并為后來的“攀登者”留下了大本營。CAR-T治療的通用型發(fā)展、CAR-NK的在免疫治療上的新嘗試、TCR-T探索的全新靶點(diǎn)…這些創(chuàng)新性技術(shù)也時(shí)刻證明著人類在這條道路上的不懈抗?fàn)?。誠如蘇震波博士描述的那樣，這個(gè)行業(yè)的發(fā)展還有很長的道路要走，各個(gè)企業(yè)的合作與多元化創(chuàng)新就是攀登路上的“繩索”和“冰鎬”，我們相信隨著行業(yè)不斷推進(jìn)，“癌癥”這座高山最終會(huì)插上宣告勝利的旗幟。
本文來源：醫(yī)麥客 峰客訪談
從競爭策略上來說，在這樣一個(gè)大的賽道上差異化創(chuàng)新是非常重要的。我們能夠從血液瘤獲得成績是因?yàn)镃D19、BCMA是一個(gè)非常好的靶點(diǎn)，而之后誰能夠取得新的突破最關(guān)鍵的就是看你是否能夠做出差異化的創(chuàng)新。”
而在會(huì)后的采訪中，蘇震波博士則向我們介紹了天科雅的研發(fā)思路和發(fā)展戰(zhàn)略。據(jù)了解，天科雅公司成立于2016年，以工程化T細(xì)胞為最終靶向，專注于腫瘤免疫細(xì)胞治療技術(shù)的創(chuàng)新性研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，直到目前已經(jīng)過五輪融資。通過滾動(dòng)性開發(fā)系列CAR-T、TCR-T、CAR-NK和TIL免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，提高腫瘤的治愈率，降低腫瘤的死亡率，復(fù)發(fā)率和致殘率。目前大部分管線處于臨床階段。在人才方面，天科雅公司擁有美國及中國科學(xué)院院士領(lǐng)銜的國際研究團(tuán)隊(duì)，在腫瘤免疫及細(xì)胞治療領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)豐富。
現(xiàn)如今在美國洛杉磯和北卡以及中國重慶和廣州已建成四個(gè)中心，在中國和美國均設(shè)有研發(fā)中心及GMP級(jí)別廠房；已投入數(shù)億資金在廣州南沙和美國洛杉磯建設(shè)基因及細(xì)胞藥物開發(fā)及生產(chǎn)基地。公司目前全職雇員超過150人，其中碩博學(xué)歷的人員占比超過40%。管理團(tuán)隊(duì)來自強(qiáng)生，諾華，羅氏等知名公司，工業(yè)界經(jīng)驗(yàn)豐富。
蘇震波博士表示：“我們的目標(biāo)是建成不同的技術(shù)平臺(tái)來幫助實(shí)體腫瘤的病患獲益。從長遠(yuǎn)的角度來說，所有的實(shí)體腫瘤我們都希望能夠涉及，但是從短期來說我們會(huì)從技術(shù)的成熟度來逐步入手。
天科雅率先選擇研發(fā)的適應(yīng)癥具備幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，第一個(gè)是其有效性和安全性的平衡。第一批所開發(fā)的都是較為成熟的靶點(diǎn)，如腫瘤特異性抗原的相關(guān)靶點(diǎn)。但是思路不同的是，天科雅會(huì)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行賦能讓T細(xì)胞在微環(huán)境的生存中更好，對(duì)抗腫瘤的效率更高。從全球靶點(diǎn)開發(fā)來看的話，這一批天科雅想做的是Best in class的產(chǎn)品如肺癌的相關(guān)靶點(diǎn)、宮頸癌的相關(guān)靶點(diǎn)、鼻咽癌相關(guān)的靶點(diǎn)以及一些腫瘤特異性抗原。
第二批則是開發(fā)新的靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)在全球范圍天科雅是第一個(gè)在做甚至連抗體藥都還沒有的。這一批的研發(fā)，其毒性、藥理等都在謹(jǐn)慎的向前摸索現(xiàn)在還在注冊(cè)臨床階段。"
在“北坡”攀登的里程中，我們看見細(xì)胞免疫治療已經(jīng)走出了第一步并為后來的“攀登者”留下了大本營。CAR-T治療的通用型發(fā)展、CAR-NK的在免疫治療上的新嘗試、TCR-T探索的全新靶點(diǎn)…這些創(chuàng)新性技術(shù)也時(shí)刻證明著人類在這條道路上的不懈抗?fàn)?。誠如蘇震波博士描述的那樣，這個(gè)行業(yè)的發(fā)展還有很長的道路要走，各個(gè)企業(yè)的合作與多元化創(chuàng)新就是攀登路上的“繩索”和“冰鎬”，我們相信隨著行業(yè)不斷推進(jìn)，“癌癥”這座高山最終會(huì)插上宣告勝利的旗幟。
本文來源：醫(yī)麥客 峰客訪談
